Мутации в гетерозиготном состоянии

Мутации в гетерозиготном состоянии

Во всех диплоидных организмах, которые содержат два набора хромосом, термин гетерозиготный означает, что индивидуум, образованный из двух родительских клеток, имеет два разных аллеля для одного специфического признака. Хромосомы содержат аллели в качестве специфического признака ДНК или гена. Вы наследуете аллели от обоих родителей, в случае людей, половину от своей матери и половину от своего отца.

То же самое происходит у животных и растений. Клетки содержат наборы из двух гомологичных хромосом, что означает, что наборы появляются в одинаковом положении для одного и того же признака на каждой паре хромосом. Гомологичные хромосомы имеют одинаковую генетическую структуру, но аллели могут различаться, чтобы определить, какие признаки выражены в клетке.

Что такое гетерозиготная черта?

Гетерозиготный признак – это когда два ряда хромосом находятся в одной области, поскольку аллели отличаются друг от друга. Один означает черту от матери, а другой – от отца, но оба не совпадают. Например, если у матери коричневые волосы, а у отца светлые, доминирующая черта одного из родителей будет контролировать черту или цвет волос ребенка.

Какие доминантные и рецессивные черты?

Когда два аллеля отличаются по своим соответствующим хромосомам от каждого родителя, они могут иметь доминантные или рецессивные гены или признаки. Доминирующей чертой является та, которую вы можете увидеть или заметить, например, внешний вид, или это может быть черта, вызывающая привычку, например, грызть ногти. Гетерозиготный рецессивный признак в этом случае маскируется гетерозиготным доминантным признаком, поэтому он не будет рассматриваться как доминирующий признак. В случае, когда доминанта полностью маскирует рецессивную черту, это называется полным доминированием.

Что такое неполное доминирование?

В случае неполного доминирования один гетерозиготный аллель является доминантным, а другой – рецессивным, однако доминирующий признак лишь частично маскирует рецессивный признак. Вместо этого создается другой фенотип, который представляет собой комбинацию фенотипов обоих аллелей. Например, если один родительский человек имеет темный оттенок кожи и темные волосы, а другой имеет очень светлую кожу и светлые волосы, случай неполного доминирования может быть, когда у ребенка средний тон кожи, который представляет собой смесь обоих родительские черты.

Что такое совместное доминирование?

В случае совместного доминирования в генетике оба гетерозиготных аллеля полностью экспрессируются в фенотипе от обоих родителей. Это можно увидеть, изучив группы крови потомства. Если один из родителей имеет группу крови A, а другой родитель имеет группу крови B, ребенок будет иметь группу крови с доминированием AB. В этом случае каждый из двух различных типов крови полностью выражен и одинаково выражен, чтобы быть доминантным.

Что такое гомозиготный?

Гомозиготный по сути является противоположностью гетерозиготного. У человека с гомозиготным признаком есть аллели, которые очень похожи друг на друга. Гомозиготы производят только гомозиготное потомство. Потомство может быть гомозиготным доминантным, выраженным как RR, или они могут быть гомозиготным рецессивным, выраженным как rr для признака.

Гомозиготные особи могут не иметь как рецессивных, так и доминантных признаков, выраженных как Rr. Как гетерозиготное, так и гомозиготное потомство могут родиться от гетерозиготы. В этом случае у потомства могут быть доминантные и рецессивные аллели, которые выражаются в полной доминантности, неполной доминантности или даже совладении.

Что такое дигибридный крест в генетике?

Дигибридный крест создается, когда два родительских организма отличаются по своим двум признакам. Родительские организмы имеют разные пары аллелей для каждого признака. У одного из родителей есть гомозиготные доминантные аллели, а у другого – противоположность, как у гетерозиготных рецессивов. Это делает каждого родителя полной противоположностью от другого. Все потомство, которое вырабатывается двумя родительскими организмами, являются гетерозиготными по всем специфическим признакам. Все потомки имеют гибридный генотип и выражают доминантные фенотипы для каждого признака.

Например, рассмотрите дигибридный крест в семенах, где две изучаемые черты – форма и цвет семени. Одно растение является гомозиготным по доминирующим признакам формы и цвета, представленным как (YY) для желтого цвета семян и (RR) для круглой формы семян. Генотип (YYRR). Другое растение противоположно и имеет гомозиготные рецессивные черты, такие как зеленый цвет семян и морщины в форме семян, выраженные как (yyrr). Когда эти два растения скрещиваются, все результаты становятся гетерозиготными для желтого в качестве цвета семян и круглыми в виде формы или (YrRr). Это верно для первого потомства или поколения F1 всех гибридных скрещенных растений из тех же двух родительских растений.

Поколение F2, которое присутствует, когда растения самоопыляются, является вторым поколением, и все растения имеют вариации формы и цвета семян. В этом примере около 9/16 растений имеют желтые семена с морщинистой формой. Приблизительно 3/16 получают зеленый цвет в качестве цвета семени и округлый как форму. Приблизительно 3/16 получают семена желтого цвета и морщинистой формы, а оставшиеся 1/16 получают семена зеленого цвета с морщинистой формой. В результате поколение F2 демонстрирует четыре фенотипа и девять генотипов.

Что такое моногибридный крест в генетике?

Моногибридный генетический крест сосредоточен вокруг только одного признака, который отличается у двух родительских растений. Оба родительских растения являются гомозиготными по изучаемому признаку, хотя имеют разные аллели для этих признаков. Один из родителей является гомозиготным рецессивным, а другой – гомозиготным доминантным по той же характеристике. Так же, как в дигибридном скрещивании растений, поколение F1 будет все гетерозиготным в моногибридном скрещивании. В поколении F1 наблюдается только доминантный фенотип. Но поколение F2 будет составлять 3/4 доминирующего фенотипа и 1/4 наблюдаемого рецессивного фенотипа.

Что такое гетерозиготные мутации?

Генетические мутации могут происходить в хромосомах, которые постоянно изменяют последовательность ДНК, поэтому она отличается от последовательности у большинства других людей. Мутации могут быть такими же большими, как сегмент хромосом с несколькими генами, или такими же маленькими, как одна пара аллелей. В мутации наследственности, мутация наследуется и остается с человеком в каждой клетке своего тела на протяжении всей своей жизни.

Мутации происходят, когда яйцеклетка и сперматозоид объединяются, и оплодотворенная яйцеклетка получает ДНК от обоих родителей, у которых полученная ДНК имеет генетическую мутацию. В диплоидных организмах мутация, происходящая только в одном аллеле гена, является гетерозиготной мутацией.

Генные мутации и влияние на здоровье и развитие

Каждая клетка в организме человека зависит от тысяч белков, которые должны появляться в нужных областях, чтобы выполнять свою работу и способствовать здоровому развитию. Мутация гена может помешать правильному функционированию одного или нескольких белков, а также вызвать нарушение функционирования белка или его отсутствие в клетке. Эти вещи, которые совпадают с генетическими мутациями, могут нарушить нормальное развитие или вызвать заболевание в организме. Это часто называют генетическим заболеванием.

В случае серьезных генетических мутаций эмбрион может даже не выжить достаточно долго, чтобы достичь рождения. Это происходит с генами, которые необходимы для развития. Очень серьезные генные мутации будут несовместимы с жизнью, поэтому эмбрион не доживет до рождения.

Гены не вызывают заболевания, но генетическое нарушение может привести к тому, что ген не сможет функционировать должным образом. Если кто-то говорит, что у человека плохие гены, это на самом деле случай дефектного или мутировавшего гена.

Каковы различные типы генных мутаций?

Ваша последовательность ДНК может быть изменена семью различными способами, что приведет к мутации гена.

Миссенс-мутация – это изменение одной базовой пары ДНК. Это приводит к замене одной аминокислоты на другую в белке гена.

Нонсенс-мутация – это изменение пары оснований ДНК. Он не заменяет одну аминокислоту другой, но вместо этого последовательность ДНК будет преждевременно сигнализировать клетке о том, что она перестает производить белок, что приводит к укороченному белку, который может функционировать неправильно или вообще не функционировать.

Мутации вставки изменяют количество оснований ДНК, потому что они добавляют дополнительный кусок ДНК, который не принадлежит. Это может привести к неправильной работе белка гена.

Мутации удаления являются противоположностью мутации вставки, поскольку есть часть ДНК, которая удаляется. Делеции могут быть небольшими, если затронуты только несколько пар оснований, или они могут быть большими, когда весь ген или соседние гены удалены.

Дублирующая мутация – это когда часть ДНК копирует себя один или несколько раз, что приводит к неправильному функционированию белка, полученного в результате мутации.

Мутации смены кадров происходят, когда рамка считывания гена изменяется из-за потери или добавления изменений в основе ДНК. Рамки считывания содержат группы из трех оснований с каждым кодом для одной аминокислоты. Мутация сдвига кадров смещает группы из трех и изменяет коды аминокислот. Белок в результате этого действия обычно нефункциональный.

Повторите мутации расширения, когда нуклеотиды повторяются несколько раз подряд. Это в основном увеличивает количество повторений короткой ДНК.

Что такое сложный гетерозигот?

Составная гетерозигота возникает, когда есть два мутантных аллеля, по одному от каждого родителя, в парах генов в одном и том же месте. Оба аллеля имеют генетические мутации, но каждый аллель в паре имеет разные мутации. Это называется сложным гетерозиготом или генетическим соединением, которое включает обе пары аллелей в одной области хромосомы.

Каковы некоторые примеры окраски у собак?

В качестве гетерозиготного примера, каждая собака несет набор из двух аллелей в одном месте на хромосоме по своим признакам. Чаще всего один является рецессивным, а другой – доминантным, и доминирующий цвет будет отображаться для окраса шерсти щенков как фенотип. Посмотрите на лабрадор ретриверов и их доминирующие цвета, где доминирующий цвет – черный, а рецессивный – шоколад.

Доминирующие признаки выражены заглавными буквами, а рецессивные признаки выражены строчными буквами для генотипа. Например, собака с генотипом BB имеет два доминантных аллеля, и она будет экспрессировать только B, так как оба являются доминантными. Собака с Bb в качестве генотипа будет экспрессировать B, так как B является доминантным, а b рецессивным. Генотип bb, причем оба являются рецессивными, будет единственным генотипом, который выражает цвет b.

Что такое MTHFR?

У людей есть две копии гена MTHFR, каждый из которых наследуется от одного из родителей. Мутации в них могут быть гетерозиготными или гомозиготными.

Существует два распространенных типа или варианта мутации MTHFR: C677T и A1298C.

Мутации в генах MTHFR встречаются примерно у 25% людей испаноязычного происхождения и у 10–15% людей европейского происхождения.

Эти мутации часто приводят к высоким уровням гомоцистеина в крови, что может способствовать возникновению многих патологий, таких как:

· врожденные пороки развития;

· расстройства психического здоровья;

· определенные виды рака.

В этой статье мы рассмотрим мутации MTHFR более подробно, включая сопряженные с ними состояния, диагностику и способы лечения. Мы также обсудим, как мутации MTHFR могут повлиять на беременность.

Состояния, связанные с мутацией MTHFR

Мутации в гене MTHFR могут повлиять на метаболизм метионина и гомоцистеина, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья.

Состояния, которые исследователи связывают с мутациями гена MTHFR, включают:

· гомоцистинурия – термин, обозначающий аномально высокий уровень гомоцистеина в крови или моче;

· атаксия – неврологическое состояние, которое влияет на координацию;

· периферическая невропатия – неврологическое состояние, при котором повреждаются нервы;

· микроцефалия – состояние, при котором голова новорожденного меньше, чем обычно;

· сколиоз – аномальное искривление позвоночника;

· анемия, что означает, что у человека низкий уровень эритроцитов;

· сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбозы, инсульты и инфаркт миокарда;

· расстройства психического здоровья и поведения, такие как депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Возможные признаки и симптомы

Симптомы различаются как у отдельных людей, так и в зависимости от типа мутации. Люди обычно не знают, что они являются носителями мутации MTHFR, если они не испытывают серьезных симптомов или не проходят генетическое тестирование.

Наличие одной или двух мутаций MTHFR может немного увеличить уровни гомоцистеина, присутствующего в крови или моче. Это состояние называется гомоцистинурия.

Гомоцистеин – это аминокислота, которую организм вырабатывает, расщепляя пищевые белки. Высокий уровень гомоцистеина может повредить кровеносные сосуды и привести к образованию тромбов. Люди с высоким уровнем гомоцистеина обычно имеют низкий уровень витамина B-12.

Симптомы гомоцистинурии вследствие мутаций MTHFR включают в себя:

· патологии свертывания крови;

· онемение или покалывание в руках и ногах.

Врач может заподозрить, есть ли у человека мутации гена MTHFR, просмотрев его историю болезни, учитывая его текущие симптомы и выполнив медицинский осмотр. Врач может порекомендовать провести анализ крови, чтобы проверить уровень гомоцистеина.

Хотя можно идентифицировать мутацию гена MTHFR с помощью генетического тестирования, такие организации, как Американская кардиологическая ассоциация и Американский конгресс акушеров-гинекологов, не рекомендуют проводить скрининг на распространенные варианты генов MTHFR.

Медикаментозное лечение не всегда необходимо при наличии вариантов MTHFR. Изменения в питании и образе жизни зачастую способны компенсировать любые возникающие в результате дефициты питательных веществ.

Однако людям может потребоваться медицинское лечение, если у них высокий уровень гомоцистеина. Врач может предложить людям с повышенным уровнем гомоцистеина принимать следующие добавки:

· витамины В-6 и В-12;

Ген MTHFR регулирует, как организм обрабатывает фолат, аминокислоту в животных белках, и другие витамины группы В. Употребление пищи, богатой фолатом, может помочь купировать симптомы, вызванные мутациями MTHFR.

Богатые фолатом продукты включают в себя:

· животные и растительные белки, такие как говядина, яйца, бобы, горох и чечевица;

· овощи, в том числе шпинат, спаржа, брюссельская капуста и брокколи;

· фрукты, такие как банан, дыня, папайя и авокадо;

· обогащенные зерна, которые включают в себя рис, муку и зерновые.

Фолиевая кислота – это синтетическая форма фолата, которая доступна в качестве добавки. Однако люди, которые имеют мутацию MTHFR, могут получить больше пользы от приема добавок, содержащих 5-MTHF, который является активной формой фолата.

Исследователям еще предстоит определить преимущества добавок фолиевой кислоты для лечения людей с мутациями MTHFR.

Влияние на беременность

Женщины с положительным результатом теста на мутацию MTHFR могут иметь повышенный риск преэклампсии, повторных выкидышей или рождения ребенка с врожденными нарушениями.

Мета-анализ 2015 года, основанный на 54 исследованиях с контролем случаев заболевания, выявил убедительные доказательства того, что женщины с генотипом MTHFR C677T имеют более высокий риск преэклампсии.

По словам исследователей, эта мутация присутствовала в 1,371 раза чаще среди женщин с преэклампсией.

В исследовании, проведенном в 2018 году, ученые обнаружили, что преждевременное прерывание беременности чаще встречалось у женщин с мутацией MTHFR C677T, чем у женщин с мутацией MTHFR A1298C.

Исследователи также отметили сильную связь между вариантами MTHFR и следующими исходами беременности:

· рождение детей с расщелиной губы или неба;

· рождение детей с сердечно-сосудистыми нарушениями;

· рождение детей с нарушениями мочевыделительной системы;

· преждевременный разрыв плодных оболочек ( ПРПО);

· преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям заявляет, что исследования показывают: женщины с двумя вариантами гена C677T могут иметь более высокий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки.

Дефекты нервной трубки относятся к нарушениям позвоночника, головного или спинного мозга, которые присутствуют при рождении. Они обычно развиваются в течение первого месяца беременности.

Люди наследуют одну копию гена MTHFR от каждого из своих родителей, что означает, что у каждого есть два гена MTHFR. Мутации могут происходить в одном или обоих генах.

Наличие родителя или близкого родственника с мутацией гена MTHFR может увеличить риск наследования этого варианта человеком.

Люди, чьи оба родителя являются носителями мутации, имеют повышенный риск гомозиготной мутации MTHFR.

Когда обратиться к врачу

Человек должен обратиться к врачу, если он испытывает симптомы дефицита фолата или витамина B-12, которые могут включать:

· потеря аппетита или непреднамеренная потеря веса;

· онемение, покалывание или боль в руках или ногах;

· головокружение или потеря равновесия;

Человек также должен обратиться к врачу, если у него есть симптомы анемии, которые могут включать:

Наличие мутации MTHFR по-разному влияет на разных людей. Люди с одним или несколькими вариантами MTHFR могут иметь более высокие, чем обычно, уровни гомоцистеина в крови или моче.

Хотя текущие исследования выявили связи между вариантами MTHFR и многочисленными заболеваниями, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точное влияние этих генных мутаций на здоровье.

Люди могут поговорить со своим врачом о преимуществах и рисках генетического тестирования. Однако большинство организаций здравоохранения не рекомендуют генетическое тестирование, если человек не испытывает значительных проблем со здоровьем.

Преимущество гетерозигот

Мутации двойного назначения

Довольно часто причиной бесплодия как у мужчин, так и у женщин, оказываются мутации. Интуитивно не вполне понятно, почему они существуют, да еще и в заметном количестве. Логично было бы предположить, что давление естественного отбора, особенно сильное в этой области, должно бы эффективно расправляться с такими мутациями. Но этого не происходит. На причины этого проливает свет исследование ученых из израильского Института Вейцмана Шмуэля Петроковски (Shmuel Pietrokovski) и Морана Гершони (Moran Gershoni). Они предложили математическую модель, которая продемонстрировала, что, если мутация в каком-либо гене вредит только представителям какого-то одного пола, то такая мутация будет встречаться в два раза чаще, чем похожая по вредности мутация, приносящая вред представителям обоих полов (Reduced selection and accumulation of deleterious mutations in genes exclusively expressed in men, Nature Communications, 2014).

Почему вообще мутации, вызывающие серьезные, проявляющиеся еще в детстве заболевания, но торопятся полностью исчезнуть?

Допустим, некоторые из них до недавнего времени циркулировали в малочисленных замкнутых популяциях. Так, например, ряд редких генетических заболеваний относительно часто встречается среди евреев-ашкеназов. Но не все же?

Иногда оказывается так, что вредная для кого-нибудь мутация кому-нибудь полезна.

Группа таких случаев объединена под названием «преимущество гетерозигот». В таких случаях рецессивная мутация у гомозигот (организмы с двумя копиями мутантного гена) вызывает болезнь, а гетерозиготам (организмам с одной копией мутантного гена) позволяет лучше приспособиться к условиям жизни. У людей речь идет, как правило, о лучшей переносимости инфекционных заболеваний. Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия – довольно тяжелые болезни крови, вызываемые мутациями в гене, кодирующем одну из субчастиц молекулы гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия распространена в Африке, где до сих пор очень высока заболеваемость малярией. Ареалы распространения малярии и серповидно-клеточной анемии довольно точно совпадают. Оказалось, что наличие одной копии гена серповидно-клеточной анемии защищает носителя от малярии, и от анемии такой человек тоже не страдает. Бета-талассемия встречается реже, распространена в Средиземноморье, в областях, которые тоже раньше страдали от малярии. По-видимому, гомозиготы также были устойчивы к малярии.

Обычный и серповидный эритроциты (Wellcome Images)

Есть теория, согласно которой мутация, вызывающая в гомозиготном состоянии муковисцидоз, в гетерозиготном защищала носителя от какого-нибудь инфекционного заболевания. Выдвигались гипотезы относительно холеры, желудочно-кишечных инфекций, туберкулеза, брюшного тифа.

А бывает еще и так, что генетические вариации, снижающие фертильность одного из полов, способствуют росту фертильности другого. Широкий резонанс получило исследование итальянских ученых, опубликованное в PLOS One и посвященное генетической природе гомосексуализма. К моменту публикации этой работы уже существовал ряд свидетельств в пользу того, что гомосексуализм имеет генетическую природу, но конкретные гены не были идентифицированы. При этом было непонятно, почему соответствующий ген не покинул популяцию под давлением отбора. Авторы заметили, что родственницы гомосексуалистов достоверно чаще имеют большее число детей. Они построили математическую модель, которая подтвердила подозрения: все выглядит так, как будто существует вариант гена (или генов), вызывающий у мужчин предрасположенность к гомосексуализму, но повышающий фертильность женщин. О природе этих генов пока ничего не известно.

Несимметричное влияние на мужчин и женщин варианта какого-либо гена приводит к тому, что механизмы эволюции таких генов несколько отличаются. Этим отличиям и посвящена работа Гершони и Петроковски. Они рассматривали мутации, приводящие к полному выключению генов, работающих только у мужчин, и работающих у обоих полов. Сначала они построили математическую модель, которая показала, что мутации, затрагивающие «мужские» гены, должны встречаться в два раза чаще, чем мутации, затрагивающие «общие» гены. Когда обладательницей неудачного варианта гена является женщина, давление отбора на него не действует, а по женской линии вариант вообще может передаваться сколько угодно, оставаясь незамеченным. Затем ученые решили проверить свою догадку экспериментально. Основываясь на данных общедоступных генетических библиотек, они выбрали 95 генов, особенно активных в яичках. Правильная работа большинства этих генов необходима для появления потомства, а существенные мутации в них приводят к стерильности. Частота мутаций в этих и в контрольных (общих для мужчин и женщин) генах была проанализирована на материале «1000 геномов» Данные теоретической модели подтвердились. Несмотря на тяжелые эффекты рассматриваемых мутаций, они встречались в два раза чаще, чем мутации, общие для мужчин и женщин.

Возможно, благодаря такому новому пониманию со временем удастся объяснить, почему частота определенных болезней значительно различается у мужчин и женщин.

Генодиагностика болезни Вильсона – Коновалова (мутации гена ATP7B)

Болезнь Вильсона – Коновалова (БВК) – тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Причиной возникновения являются различные виды генетических мутаций гена ATP7B, которые приводят к избыточному накоплению ионов меди в паренхиме печени, головном мозге и других органах с развитием структурно-функциональных нарушений органов и систем. Наиболее частой мутацией при БВК в славянской популяции является H1069Q, которая наблюдается в 30-50% всех случаев в гомозиготном или гетерозиготном состоянии (компаунд) с другой генетической аберрацией гена ATP7B.

БВК, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вестфаля – Вильсона.

Wilson disease, hepatolenticular degeneration.

Локализация гена на хромосоме

Полимеразная цепная реакция, фрагментный анализ.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Болезнь Вильсона – Коновалова (БВК) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое различными видами генетических аберраций в гене ATP7B. Данный ген кодирует белок медь-переносящую (транспортирующую) АТФ-азу, который участвует в метаболизме ионов меди. Мутации в гене ATP7B приводят к избыточному накоплению ионов меди в паренхиме печени, головного мозга и других органов с развитием структурно-функциональных нарушений органов и систем.

Наиболее частой мутацией при БВК в славянской популяции является H1069Q, которая наблюдается в 30-50 % всех случаев в гомозиготном или (компаунд) гетерозиготном состоянии с другой генетической аберрацией гена ATP7B. Другими частыми аберрациями являются c.1340_1343del4, c.1770insT, c.2304insC, c.2532delA, с.3026_3028delTCA, 3029insT, 3031insC, с.3627_3630del4, 3649_3654del6, c.3942delAT, 3947delG.

Основным клиническим проявлением БВК является поражение печени – острый или хронический гепатит, цирроз, неалкогольная жировая болезнь, или стеатогепатит, фульминантный гепатит, – а также различные виды гиперкинезов, атаксия, дистония, аффективные и поведенческие нарушения, психотические реакции, изменение когнитивных функций. Кроме этого, часто встречаются глазные симптомы – кольца Кайзера – Флейшера – отложения зеленовато-бурого или коричневого пигмента (комплекс меди с белком) по краю роговицы (у больных печеночной формой заболевания в 40-50 % случаев, а при наличии неврологических симптомов болезни – в 70-90 %).

Для чего используется исследование?

• Диагностика болезни Вильсона – Коновалова

Когда назначается исследование?

• При подтверждении болезни Вильсона – Коновалова.
• При дифференциальной диагностике причин поражения печени, гиперферментемии и цирроза.
• При дифференциальной диагностике причин дистонии, гиперкинезов, экстрапирамидных нарушений.

Что означают результаты?

Обнаружение гомозиготной мутации или компаудной гетерозиготы подтверждает диагноз “болезнь Вильсона – Коновалова”.

Обнаружение гетерозиготного носительства мутации в гене ATP7B не подтверждает диагноза “болезнь Вильсона – Коновалова” при отсутствии симптоматики.

При наличии характерных симптомов болезни Вильсона – Коновалова и гетерозиготного носительства аберраций в гене ATP7B вероятность достоверности диагноза “болезнь Вильсона – Коновалова” значительно повышается.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды и индивидуальных генетических факторов.

• Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Что такое синдром Жильбера: причины, симптомы, лечение

Этиология и патогенез

Синдром Жильбера развивается при встраивании нового динуклеотида в ген UGT1A1, расположенный в локусе Q37 2-й хромосомы. При этом частично блокируется выработка фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, которая ответственна за превращение свободного билирубина в связанный. Первый накапливается в плазме, из-за чего снижается способность гепатоцитов к поглощению билирубина, изменяются свойства транспортных белков крови. Пигмент легко связывается с эластичной тканью сосудов, склер глаз, кожи. Это становится причиной желтухи.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Существует 2 варианта мутации: гетерозиготный и гомозиготный. В первом случае активность фермента снижается не более чем на 30%, значительные клинические признаки не появляются. При гомозиготных мутациях действие УДФГТ становится слабее на 40-60%, что сопровождается выраженной симптоматикой. Интенсивность ее достигает пика на фоне усиленной выработки билирубина.

СЖ приводит к дефектам на клеточной стенке эритроцитов. Это вызывает снижение их эластичности и разрушение. Гемолиз становится причиной хронической анемии и повышения уровня билирубина.

Клинические проявления

Современная классификация форм болезни строится на вариантах клинического течения. Российский врач-гастроэнтеролог, к.м.н. Шулятьев И. С. разработал новую классификацию синдрома Жильбера.

1. Диспепсическая форма: тошнота, диарея или запор, отрыжка, отсутствие аппетита, желчный стул. Симптоматика присутствует у 50% больных.
2. Астеновегетативная форма: депрессия, утомляемость, головокружение, потливость, тяжесть в околосердечной зоне, неспособность концентрировать внимание. Диагностируется у 30% людей, обратившихся за помощью.
3. Желтушная форма: желтушный цвет кожи и склер, печеночная маска, зернистость под верхним веком. 11% пациентов.
4. Латентная форма: клинические симптомы заболевания отсутствуют. При этом уровень билирубина повышен. Возникает холемия без желтухи. Встречается у 9% заболевших.

У большинства пациентов присутствуют все перечисленные признаки. Форму болезни определяют зависимо от интенсивности симптомов. Часто у больных отмечаются эпизодические боли в правом подреберье. У четверти пациентов умеренно увеличивается печень (выступает на 1-2 см за край реберной дуги). Иногда размер выступающего края достигает 4-5 см.

Болезнь протекает с периодами обострения и ремиссии. При соблюдении диеты и приеме необходимых препаратов симптомы стихают, но не исчезают полностью. Рецидивы развиваются после погрешностей в диете, приема алкоголя, на фоне воспаления печени, желчного пузыря, гемолитических процессов с усиленным выбросом билирубина.

Диагностика

Диагноз ставится на основании анамнестических данных (опрос пациента), лабораторных и аппаратных методов диагностики. Больному назначают стандартный комплекс анализов крови и мочи:

• ОАК;
• ОАМ;
• развернутая биохимия;
• КЩС+электролиты;
• гемоконтактные инфекции;
• вирусные гепатиты;
• коагулограмма.

При необходимости проводится прямой ДНК-тест поврежденного гена.

Биохимический анализ крови при синдроме Жильбера имеет характерные особенности.

1. Показатель непрямого билирубина достигает 80-95% от общего показателя.
2. Активность печеночных ферментов остается в норме.
3. Липидный профиль не имеет заметных сдвигов.
4. Показатели общего билирубина варьируются от 25 до 60 мкмоль/л при норме менее 17,1 мкмоль/л.

ОБ достигает 120-130 мкмоль/л после оперативных вмешательств, инфекций гепатобилиарной системы, состояний, сопровождающихся усиленным разрушением эритроцитов.

Повышение билирубина выше 60 мкмоль/л требует тщательного обследования. СЖ необходимо отличать от сходных процессов. В первую очередь — от синдрома Криглера-Найяра II типа.

У 1/3 пациентов на фоне билирубинемии отмечалось увеличение уровня Hb выше 160 г/л. Это обусловлено избыточным уровнем цветового пигмента, который путем определенных реакций преобразуется в гемоглобин. Скорость оседания эритроцитов при этом увеличивалась. У пациентов с незначительно повышенным билирубином изменений со стороны уровня красных кровяных телец не было выявлено.

Проводится дифференциальная диагностика с синдромами Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора. Исключают хронический гепатит. При первичном обращении больному назначают консультацию:

Проводят УЗИ органов брюшной полости для исключения очагов хронической инфекции и длительного капиллярного кровотечения.

Для точного определения синдрома Жильбера используется ДНК-тест. Исследуется промоторная область гена. Цель анализа – определение количества повторов ТА. В норме этот показатель не превышает 6. Материал – кровь, взятая в пробирку с этилендиаминтетрауксусной кислотой.

Лечение

При заболевании полного излечения добиться не удается. Для снижения непрямого билирубина, повышения конъюгационной способности печени и стабилизации клеточных мембран назначают средства:

• Фенобарбитал – 3 мкг/кг/сут.;
• Зисорин – 0,6 г 1 раз в неделю;
• урсодезоксихолевая кислота – 12 мкг/кг/сут., курсами по 3 месяца весной и осенью;
• витамины группы B, эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале), Коэнзим Q10.

Фенобарбитал используют в составе седативных средств (Валокордин, Корвалол). Это снижает уровень билирубина и стабилизирует психоэмоциональное состояние больного. Лечение проводят до нормализации показателей пигментного обмена. Далее терапию возобновляют при рецидивах заболевания. Если уровень билирубина близок к норме, необходимость в приеме лекарств отсутствует.

Диета

Диета важна при лечении гипербилирубинемии. Назначают второй вариант стола №5 по Певзнеру. Суточный калораж составляет 2300-2600 ккал. Белки, жиры и углеводы – 110, 80 и 350 г соответственно. 60% белков должно быть животного происхождения. Режим питания дробный — 5-6 раз в сутки. Пищу запекают или готовят на пару. Объем питья – 2 л в сутки и более. Это способствует выведению излишков билирубина с мочой.

В список рекомендованных к употреблению блюд входят:

• овощной суп;
• манная каша;
• фрикадельки;
• суфле;
• нежирный сыр;
• отварная вермишель;
• некрепкий чай;
• отвар шиповника;
• минеральная вода.

• тугоплавкие жиры;
• жирная рыба;
• борщ;
• вареные яйца;
• тушеные и жареные блюда;
• сливки;
• кумыс;
• майонез;
• свежий хлеб;
• крепкий чай, кофе;
• маринады.

Соблюдение диеты позволяет снизить уровень билирубина на 5-10% без лекарств.

Народные средства

Большинство народных рецептов для снижения билирубина обладают детоксикационным действием. Необходимо частое употребление отваров на основе:

• ромашки аптечной;
• шиповника;
• пустырника;
• женьшеня.

Они ускоряют выведение пигмента с мочой, стабилизируют психоэмоциональное состояние за счет седативного действия трав. Метод при одобрении врачом используется как вспомогательный при обострениях СЖ или поддерживающий во время ремиссии.

Лечение, основанное на употреблении слабительных отваров, эффект не производит. Несвязанный билирубин циркулирует в крови, не попадая в печень. Он не выделяется в кишечник и не выводится с калом. При диспепсическом течении болезни допускается использование:

Растения снижают кислотность желудочного сока, уменьшают диспепсию.

Возможные осложнения

Распространенное осложнение синдрома Жильбера — инфекция желчевыводящих путей, которая встречается у 27% больных. Проявляется усилением желтухи, нарушением оттока желчи, отечностью желчевыводящих путей. Она является причиной микроабсцедирования паренхимы печени и развития печеночной недостаточности. Лечение – антибактериальные и противовоспалительные средства, гепатопротекторная терапия.

В единичных случаях болезнь Жильбера приводит к формированию пигментных конкрементов в желчном пузыре. Основная симптоматика – тяжесть в правом подреберье, приступы печеночной колики. Лечение – неинвазивная деструкция камня, оперативное удаление заполненного конкрементами желчного пузыря.

Прогноз

Прогноз благоприятный. Продолжительность жизни больных синдромом Жильбера не отличается от показателей здоровых людей. Иногда развивается хронический портальный гепатит из-за снижения функции гепатоцитов и прогноз несколько ухудшается. Все осложнения болезни поддаются медикаментозной коррекции. Снизить риск рецидивов патологии можно, строго соблюдая рекомендациям по питанию, принимая лекарства, избегая повышенных физических и психоэмоциональных нагрузок.

Диагностика моногенных нарушений

Моногенные дефекты (детерминированные одним геном) наблюдают чаще, чем хромосомные. Диагностика заболеваний обычно начинается

с анализа клинических и биохимических данных, родословной пробанда (лица, у которого впервые выявлен дефект), типа наследования. Моногенные болезни могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессив-ный и Х-сцепленный типы наследования. В настоящее время идентифицировано более 4000 моногенных нарушений.

Аутосомно-доминантные нарушения. Доминантными называют наследственные заболевания, проявляющиеся в гетерозиготном состоянии, то есть при наличии только одного аномального гена (мутантный аллель). Для заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования характерны следующие особенности.

■ У каждого поражённого болен один из родителей (за исключением мутаций, возникших de novo).

■ У поражённого, состоящего в браке со здоровым супругом, в среднем половина детей больна, а вторая половина здорова.

■ У здоровых детей поражённого собственные дети и внуки здоровы.

■ Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

■ Заболевание проявляется в каждом поколении.

Аутосомно-рецессивные нарушения клинически проявляются только в гомозиготном состоянии, то есть при наличии мутации в обоих аллелях данного генетического локуса. Для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования характерны следующие особенности.

■ Рождение больного ребёнка у фенотипически здоровых родителей означает, что отец и мать гетерозиготны по патологическому гену [четверть их детей будут поражены (гомозиготы по патологическому гену), три четверти — здоровы (две четверти гетерозиготы, четверть гомозиготы по нормальному гену)].

■ При вступлении в брак больного рецессивным заболеванием и человека с нормальным генотипом все их дети будут фенотипически здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.

■ При вступлении в брак больного и гетерозиготного носителя половина их детей будут больны, половина здоровыми, но гетерозиготными по патологическому гену.

■ При вступлении в брак двух больных одним и тем же рецессивным заболеванием все их дети будут больны.

■ Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

■ Гетерозиготные индивиды фенотипически нормальны, но являются носителями одной копии мутантного гена.

Х-сцепленные нарушения. Поскольку дефектные гены располагаются в хромосоме X, клинические проявления и тяжесть заболевания различны у мужчин и женщин. У женщин две хромосомы Х, поэтому они могут быть гетеро- или гомозиготными по мутантному гену, следовательно, вероятность развития заболевания у них зависит от его рецессивности/доминантности. У мужчин только одна хромосома Х, поэтому у них при унаследовании патологического гена заболевание развивается во всех случаях, независимо от рецессивности или доминантности дефектного гена.

Для Х-сцепленного доминантного наследования характерны следующие особенности.

■ Поражённые мужчины передают заболевание всем своим дочерям, но не сыновьям.

■ Гетерозиготные женщины передают болезнь половине своих детей независимо от их пола.

■ Гомозиготные женщины передают болезнь всем своим детям.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерны следующие особенности.

■ Болеют почти исключительно мужчины.

■ Мутация всегда передаётся через гетерозиготную мать, которая фено-типически здорова.

■ Больной мужчина никогда не передаёт заболевание своим сыновьям.

■ Все дочери больного мужчины будут гетерозиготными носительницами.

■ Женщина-носительница передаёт заболевание половине своих сыновей, ни одна из её дочерей не будет больна, но половина из них окажутся носительницами.

Для диагностики моногенных наследственных заболеваний применяют методы прямой и непрямой ДНК-диагностики. Использование прямых методов диагностики возможно лишь для клонированных генов с известной нуклеотидной последовательностью полноразмерной кодовой ДНК. При использовании прямых методов (ДНК-зонды, ПЦР) объектом молекулярного анализа является сам ген, точнее мутация этого гена, идентификация которой и составляет основную задачу исследования. Использование такого подхода особенно эффективно при наличии точной информации о природе, частоте и локализации наиболее распространённых (доминирующих по частоте) мутаций соответствующих генов. Главное преимущество прямого метода — высокая, доходящая до 100% точность диагностики.

Тем не менее существует огромное количество моногенных наследственных болезней, для которых мутации не установлены либо не найдены мажорные (главные, наиболее частые) мутации в исследуемых популяциях. Кроме того, практически при всех моногенных заболеваниях, помимо мажорных мутаций, существуют многочисленные минорные (редкие) мутации. Наконец, всегда существует возможность присутствия у больного неизвестных мутаций, что не позволяет использовать прямые методы. В таких случаях используют непрямые (косвенные) методы молекулярной диагностики. Непрямой подход основан на выявлении сцепленных с геном полиморфных маркёров, с помощью которых проводят идентификацию хромосом, несущих мутантный ген в семьях высокого риска, то есть у родителей больного и его ближайших родственников.

Большинство наиболее распространённых моногенных дефектов проявляется нарушениями обмена веществ. Поэтому научной группой ВОЗ разработана и рекомендована к практическому применению следующая классификация моногенных наследственных заболеваний обмена веществ.

■ Наследственные нарушения обмена аминокислот.

■ Наследственные нарушения обмена углеводов.

■ Наследственные нарушения обмена липидов.

■ Наследственные нарушения обмена стероидов.

■ Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов.

■ Наследственные нарушения обмена соединительной ткани.

■ Наследственные нарушения обмена гема и порфиринов.

■ Наследственные нарушения обмена в эритроцитах.

■ Наследственные нарушения обмена металлов.

■ Наследственные нарушения обмена билирубина.

■ Наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте.